SÍNTESIS DE COLÁGENO
El colágeno es una molécula proteica o proteína que forma fibras, las fibras colágenas. Estas se encuentran en todos los animales. Son secretadas por las células del tejido conjuntivo como los fibroblastos, así como por otros tipos celulares. Es el pegamento que mantiene unido nuestro cuerpo, y que supone el 76% del tejido conjuntivo, piel y músculos.
Es el constituyente esencial de huesos, cartílagos, tendones, ligamentos y articulaciones. Cubre un 25 % de la masa total de proteínas en los mamíferos. La pérdida de colágeno es la principal causa de arrugas, flaccidez y otros problemas relacionados con la edad.
Las fibras colágenas son flexibles, pero ofrecen gran resistencia a la tracción. El punto de rotura de las fibras colágenas de los tendones humanos se alcanza con una fuerza de varios cientos de kg por centímetro cuadrado. A esta tensión solamente se han alargado un pequeño porcentaje de su longitud original.
Cuando el colágeno se desnaturaliza por ebullición y se deja enfriar, manteniéndolo en una solución acuosa, se convierte en una sustancia muy conocida, la gelatina.
TIPOS DE COLÁGENO
El colágeno en lugar de ser una proteína única, se considera una familia de moléculas estrechamente relacionadas pero genéticamente distintas. Se describen varios tipos de colágeno:
- Colágeno tipo I: Se encuentra abundantemente en la dermis, el hueso, el tendón, la dentina y la córnea. Se presenta en fibrillas estriadas de 20 a 100 nm de diámetro, agrupándose para formar fibras colágenas mayores. Sus subunidades mayores están constituidas por cadenas alfa de dos tipos, que difieren ligeramente en su composición de aminoácidos y en su secuencia. A uno de los cuales se designa como cadena alfa1 y al otro, cadena alfa2. Es sintetizado por fibroblastos, condroblastos y osteoblastos. Su función principal es la de resistencia al estiramiento.
- Colágeno tipo II: Se encuentra sobre todo en el cartílago, pero también se presenta en la córnea embrionaria y en la notocorda, en el núcleo pulposo y en el humor vítreo del ojo. En el cartílago forma fibrillas finas de 10 a 20 nanómetros, pero en otros microambientes puede formar fibrillas más grandes, indistinguibles morfológicamente del colágeno tipo I. Están constituidas por tres cadenas alfa2 de un único tipo. Es sintetizado por el condroblasto. Su función principal es la resistencia a la presión intermitente.
- Colágeno tipo III: Abunda en el tejido conjuntivo laxo, en las paredes de los vasos sanguíneos, la dermis de la piel y el estroma de varias glándulas. Parece un constituyente importante de las fibras de 50 nanómetros que se han llamado tradicionalmente fibras reticulares. Está constituido por una clase única de cadena alfa3. Es sintetizado por las células del músculo liso, fibroblastos, glía. Su función es la de sostén de los órganos expandibles.
- Colágeno tipo IV: Es el colágeno que forma la lámina basal que subyace a los epitelios. Es un colágeno que no se polimeriza en fibrillas, sino que forma un fieltro de moléculas orientadas al azar, asociadas a proteoglicanos y con las proteínas estructurales laminina y entactina. Es sintetizado por las células epiteliales y endoteliales. Su función principal es la de sostén y filtración.
- Colágeno tipo V: Presente en la mayoría del tejido intersticial. Se asocia con el tipo I.
- Colágeno tipo VI: Presente en la mayoría del tejido intersticial. Sirve de anclaje de las células en su entorno. Se asocia con el tipo I.
- Colágeno tipo VII: Se encuentra en la lámina basal.
- Colágeno tipo VIII: Presente en algunas células endoteliales.
- Colágeno tipo IX: Se encuentra en el cartílago articular maduro. Interactúa con el tipo II.
- Colágeno tipo X: Presente en cartílago hipertrófico y mineralizado.
- Colágeno tipo XI: Se encuentra en el cartílago. Interactúa con los tipos II y IX.
- Colágeno tipo XII: Presente en tejidos sometidos a altas tensiones, como los tendones y ligamentos. Interactúa con los tipos I y III.
- Colágeno tipo XIII: Es ampliamente encontrado como una proteína asociada a la membrana celular. Interactúa con los tipos I y III.
- Colágeno tipo XIV: Aislado de placenta; también detectado en la médula ósea.
- Colágeno tipo XV: Presente en tejidos derivados del mesénquima.
- Colágeno tipo XVI: Intima asociación con fibroblastos y células musculares lisas arteriales; no se asocia fibrillas colágenas tipo I.
- Colágeno tipo XVII: Colágeno de transmembrana no se halla habitualmente en la membrana plasmática de las células.
- Colágeno tipo XVIII: Presentes en las membranas basales, epiteliales y vasculares.
- Colágeno tipo XIX: Se localiza en fibroblastos y en el hígado.
- Colágeno tipo XX: Presente en la córnea, en el cartílago esternal y en los tendones.
- Colágeno tipo XXI: Hallado en encías, músculo cardíaco y esquelético y otros tejidos humanos con fibrillas de colágeno tipo I.
NUTRIENTES QUE FAVORECEN LA SÍNTESIS DE COLÁGENO
Para entender correctamente qué suplementos nutricionales pueden favorecer la síntesis de colágeno es interesante conocer cómo se produce la síntesis y secreción de esta proteína. Se trata de un complejo proceso que requiere de, al menos, ocho enzimas específicas y varias enzimas inespecíficas.
BIOSÍNTESIS Y ENSAMBLAJE DEL COLÁGENO
Existen varios tipos de colágenos que se distribuyen en diferentes tejidos. Todos ellos se sintetizan en forma de un precursor intracelular conocido como PROCOLÁGENO, que está formado por tres cadenas polipeptídicas con largos extremos amino y carboxilo no helicoidales que deben ser eliminados para constituir la molécula de colágeno.
Una vez sintetizadas, las moléculas de procolágeno sufren varias modificaciones postraduccionales. Los residuos de PROLINA y de LISINA son hidroxilados para dar 4-hidroxiprolina, 3-hidroxiprolina y 5-hidroxilisina.
Las enzimas que catalizan estas reacciones son específicas de secuencia: la prolil 4-hidroxilasa y la lisil hidroxilasa actúan solamente sobre los restos Y de las secuenicas Gly-X-Y, mientras que la prolil 3-hidroxilasa actúa sobre los restos X, pero sólo si la Y es hidroxiprolina.
Dado que el colágeno es la proteína más abundante de los vertebrados, la prolil hidroxilasa, que está implicada en la formación de aproximadamente una décima parte del total de aminoácidos del colágeno, tiene una función fisiológica de gran importancia.
La reacción en la que la lisina es hidroxilada durante la biosíntesis de colágeno es similar a la de la hidroxilación de la prolina.
Se ha aislado una lisil hidroxilasa que usa los mismos cofactores que la prolil hidroxilasa: oxígeno molecular, α-cetoglutarato, ión ferroso y un agente reductor como el ácido ascórbico. Existen evidencias de que los grupos hidroxilo de los residuos de hidroxiprolina confieren estabilidad a la triple hélice del colágeno formando enlaces de hidrógeno entre las diferentes cadenas.
La hidroxilación de los residuos de lisina tiene una función diferente de la que tiene la de los residuos de prolina. Es necesaria para que tenga lugar el extenso entrecruzamiento que se produce en las fibras de colágeno mientras se ensamblan en el espacio extracelular.
Una vez hidroxilados los residuos de prolina y de lisina, tiene lugar el plegamiento de los tres polipéptidos para formar la triple hélice del colágeno en la luz de las vesículas del aparato de Golgi. Tres moléculas de procolágeno enrollan sus regiones centrales formando una triple hélice, mientras que las regiones amino y carboxilo terminales se pliegan formando estructuras proteicas globulares.
Después del ensamblaje, las moléculas de procolágeno son empaquetadas en el aparato de Golgi en gránulos de secreción y son secretadas a la matriz extracelular, donde las procolágeno peptidasas eliminan las extensiones peptídicas.
Una vez eliminadas las extensiones peptídicas se producen moléculas de tropocolágeno que se agregan para formar microfibrillas insolubles. Los monómeros de colágeno se agregan en fibras de cinco bandas y subsecuentemente en fibras mayores.
La última parte de la síntesis del colágeno es el entrecruzamiento de las triples hélices de TROPOCOLÁGENO y la ESTABILIZACIÓN DE LAS FIBRILLAS mediante la formación de enlaces covalentes o puentes cruzados, constituyéndose las fibras maduras de colágeno.
Muchas de las propiedades del tejido conectivo y del hueso, tales como la fuerza de tensión y la capacidad de soportar órganos adyacentes, son el resultado de los entrecruzamientos intermoleculares del colágeno. La reacción que inicia la formación de estos puentes intermoleculares es la desaminación oxidativa de residuos de lisina o hidroxilisina, catalizada por la enzima extracelular lisil oxidasa.
COFACTORES NECESARIOS PARA LA SÍNTESIS DE COLÁGENO
HIERRO
El hierro es conocido por ser un cofactor de la prolil y la lisil hidroxilasa, que catalizan la hidroxilación de prolina en 4-hidroxiprolina (o 3-hidroxiprolina) y de lisina en 5-hidroxilisina, respectivamente.
ÁCIDO ASCÓRBICO
El ácido ascórbico, además de actuar como un potente antioxidante, es esencial para la formación normal del colágeno, debido a que es un cofactor de la prolil y la lisil hidroxilasa. Estas dioxigenasas requieren Fe2+ para catalizar la hidroxilación de estos residuos en el colágeno. La función del ácido ascórbico es proveer electrones para mantener en su estado ferroso al hierro que se encuentra en el sitio catalítico de las hidroxilasas y de esta forma estimular a la enzima.
La deficiencia de vitamina C en la dieta produce fundamentalmente una disminución en la síntesis de procolágeno y una reducción en la hidroxilación de los residuos de prolina y lisina, obteniéndose una molécula menos estable a la temperatura corporal normal, lo que explica muchas de las manifestaciones clínicas del escorbuto.
En los pacientes afectados por esta enfermedad las procadenas a son defectuosas y no pueden formar la triple hélice, por lo que son degradadas inmediatamente. En consecuencia, debido a la pérdida progresiva del colágeno normal preexistente en la matriz, los vasos sanguíneos adquieren una extremada fragilidad produciéndose la rotura de capilares que conduce a la aparición de abundantes equimosis.
Además, existe un defecto en la cicatrización de las heridas y se observa la inflamación de las encías con pérdida de piezas dentarias, así como inflamación y dolor articular.
Ello implica que en estos tejidos la degradación y la sustitución del colágeno son relativamente rápidas. La vitamina C provoca un aumento de la transcripción, traducción y estabilidad del mRNA del procolágeno en una amplia variedad de tipos celulares.
Además, en estudios realizados en cobayas se ha visto que la síntesis de colágeno disminuye un 50% después de tres semanas bajo una dieta libre de ascorbato. Por otra parte, en el cartílago de las cobayas escorbúticas la síntesis de proteoglicanos disminuye al mismo tiempo que la síntesis de colágeno. La importancia del ascorbato en la cicatrización de las heridas ha sido reconocida desde hace años.
Dado que los humanos dependen de fuentes dietéticas de ascorbato, la deficiencia es común en personas mayores así como en personas enfermas o debilitadas. Tales pacientes necesitan un suplemento de ascorbato para una óptima cicatrización de las heridas.
COBRE
El cobre es un elemento traza nutricional que influye en la maduración del colágeno, pues es un componente esencial del grupo prostético de la lisil oxidasa.
A diferencia de la mayoría de proteínas, que están entrecruzadas por puentes disulfuro, las moléculas de colágeno, que no poseen residuos de cisteína, están entrecruzadas a través de las cadenas laterales de lisina e hidroxilisina que han sido modificadas covalentemente por acción de la enzima lisil oxidasa.
Una depleción en la actividad de esta enzima afecta a la biosíntesis de elastina y colágeno, en consecuencia, se producen alteraciones en capilares, ligamentos y tendones.
ZINC
Tras la secreción a la matriz extracelular, las moléculas de procolágeno son procesadas.
Las procolágeno peptidasas, que se encuentran en la matriz extracelular, eliminan las extensiones peptídicas de los haces de procolágeno: un péptido de 35 kDa del extremo carboxilo terminal y un péptido de 20 kDa del extremo amino terminal, dejando sólo la triple hélice de tropocolágeno con aproximadamente 1.000 residuos.
Ambas enzimas pertenecen a una familia de metaloproteasas dependientes de Zn.
Los individuos que carecen de estas enzimas poseen moléculas de colágeno incorrectamente formadas, sufren de fragilidad en la piel y poseen articulaciones excesivamente flexibles.
Una vez eliminadas las extensiones peptídicas se producen moléculas de tropocolágeno que se agregan para formar microfibrillas insolubles.
La retención de los aminopropéptidos del colágeno interferirá con la correcta formación de las fibrillas.
DEFECTOS EN LA SÍNTESIS DE COLÁGENO
Las siguientes enfermedades están causadas por defectos en la correcta síntesis del colágeno que conducen a alteraciones en su estructura.
- Síndrome de Ehlers-Danlos. Se trata de un grupo de al menos 10 enfermedades que tienen en común síntomas de debilidad estructural en el tejido conjuntivo, relacionados con fragilidad e hiperextensibilidad de la piel y con la hipermovilidad en las articulaciones.
- Osteogénesis imperfecta. Es un grupo de cuatro enfermedades que se caracterizan por fracturas múltiples que dan lugar a deformaciones óseas.
- Escorbuto. Es una avitaminosis causada por un déficit de vitamina C (ácido ascórbico) en la dieta que causa una disminución en la síntesis de hidroxiprolinadebido a que la prolil hidroxilasa requiere ácido ascórbico. La hidroxiprolina proporciona átomos adicionales capaces de formar puentes de hidrógeno que estabilizan la triple hélice de colágeno.
- Síndrome del cuerno occipital o cutis laxo. Una deficiencia en la actividad de la lisil oxidasa da lugar a defectos en la formación de enlaces cruzados que originan una piel laxa y blanda y a la aparición durante la adolescencia de cuernos occipitales óseos.
- Distrofia muscular congénita de Ullrich. Enfermedad congénita grave que provoca debilidad muscular por déficit del colágeno VI.
